En la época prehispánica, el territorio de lo que hoy es el Estado de San Luís Potosí fue frontera de las regiones Aridoamérica y Mesoamérica permitiendo una gran diversidad de pueblos y costumbres.

La zona Huasteca estuvo habitada por pueblos mesoamericanos, pueblos que compartieron cientos de años atrás la misma cultura que los mayas y que posiblemente se separaron de ellos en el preclásico cuando los zapotecas y olmecas fueron incrementando su presencia hacia el centro y sur de lo que hoy es Veracruz. Los huastecos dejaron huella de su presencia en los numerosos sitios arqueológicos que hoy todavía se encuentran en los Estados de Tamaulipas, Hidalgo, Veracruz y San Luis Potosí. En la Huasteca potosina dos sitios se encuentran en investigación: Tamtok y El Consuelo, ambos ubicados en el municipio de Tamuín. En este último todavía se puede apreciar la pintura mural en una construcción que marca el solsticio de invierno. Durante el épiclásico la Huasteca fue invadida por culturas nahuas. Hoy día la huasteca tiene presencia Teenek y Nahuatl.

La zona media de San Luis Potosí fue una zona poblada, en la época prehispánica, por las culturas pame y otomí. Estas culturas -como en toda frontera- compartían las formas de vida de ambas regiones. Es decir, compartían tanto la forma agrícola-sedentaria como la nómada-cazadora. Actualmente viven en la zona media culturas pame que se llaman a sí mismos xi'oi.

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